CAR-T细胞治疗全流程管理

嵌合抗原受体修饰T细胞疗法，即CAR-T治疗是一种免疫细胞疗法，在多种难治复发性血液肿瘤中展现出了显著的疗效，为患者带来了完全缓解的希望。在之前的科普中，大家可能对CAR-T治疗的一些细节有了了解，但对整个治疗的流程还没有系统性的认识。相较于传统化疗、放疗及靶向治疗药物，在使用上CAR-T细胞这个活药物前我们需要作哪些准备，在回输后又会经历哪些针对CAR-T细胞的治疗和监测呢？

目前武汉协和医院血液科已经收治了超过400例接受CAR-T治疗的患者，开展多项临床研究并完成超过15例商品化CAR-T细胞的输注。基于丰富的CAR-T治疗临床管理经验，笔者凝练了CAR-T细胞疗法的全线流程的目的、特点及其包含的评估、治疗操作的相关总结，从而对被称为“天价神药”的CAR-T细胞疗法进行揭秘。

标准的CAR-T治疗全流程主要包括患者筛选、单采、桥接治疗（可选）、淋巴细胞清除化疗、CAR-T细胞回输、回输后患者监测及不良反应处理、回输后长期随访等多个环节。

知情同意及筛选入组：

拟加入CAR-T临床试验接受CAR-T细胞治疗的患者，患者或其监护人自愿参加临床试验，首先需要签署相关知情同意书，明确该治疗可能带来的风险及益处。其次，临床研究工作人员根据临床研究方案的入选标准及排除标准条例对患者进行筛选入组，其中合格的受试者可进入后续CAR-T治疗步骤。

拟接受商品化CAR-T细胞产品如阿基仑赛、瑞基奥仑赛注射液治疗的患者，需要由医生评估患者是否适合接受CAR-T细胞治疗，根据患者肿瘤标志的表达水平、基线状态、T细胞功能、既往治疗药物及线数等情况进行初步评估，并在治疗前开展基线筛选检查，包括疾病诊断、血液学、肝肾功能、心脏功能、神经系统功能等。

单个核细胞采集

单个核细胞采集即单采是CAR-T治疗的重要环节之一。单采收集的T细胞将会用于后续制备CAR-T细胞，因此成功采集是其进行后续复杂生产工艺的重要前提。为了使患者最大获益，临床医生在单采前会评估患者的体能状态、血常规、电解质、肝肾功能、感染状况及传染病筛查等常规检查，并评估前序药物洗脱情况。此外单采还可能会发生不良反应，主要包括疼痛、恶心呕吐、低钙血症等，大多数都轻微可控。单采过程中及单采之后应密切观察患者的状态，一旦出现不良反应及时对患者进行对症处理。

前序治疗类型	EBMT/EHA建议
异基因造血细胞移植	患者应停用免疫抑制药物且无GvHD	建议至少一个月，以达到无GvHD和停用免疫抑制剂药物的要求
供者淋巴细胞输注	至少4周	6-8周可能更安全，以排除任何GvHD
大剂量化疗	3-4周	要求从血细胞减少中恢复
鞘内治疗	1周
短效细胞毒性/抗增殖药物	3天	要求从血细胞减少中恢复
全身糖皮质激素	至少3天，理想为7天	建议绝对淋巴计数≥0.2×10⁹/L

桥接治疗

桥接治疗指在患者单采后、清淋回输前接受的临时性的治疗。由于CAR-T制备时间一般为2~4周，侵袭性疾病、基线时疾病负荷较高或化疗难治性患者，包括高IPI评分、LDH升高、大包块等患者，在等待CAR-T产品制备成功前临床医生会考虑开展桥接治疗。合理的桥接治疗可以在等待CAR-T的过程中控制疾病进展，减轻疾病负荷从而降低CAR-T相关不良反应的发生率和严重程度。目前桥接治疗主要包括化疗、靶向治疗、免疫治疗和放疗，具体实践需要根据患者个体化特征制定合适的桥接治疗方案。例如，桥接化疗方案可用于进展迅速、肿瘤负荷高的淋巴瘤或白血病患者，放疗方案可应用于具有髓外浸润大包块的多发性骨髓瘤患者、BTK抑制剂可用于ph+B-ALL、西达本胺用于T细胞淋巴瘤/白血病等。

清淋预处理

清淋预处理指的是在CAR-T细胞回输前，通过化疗的方式清除患者体内的淋巴细胞，从而有利于CAR-T细胞在体内的扩增和存续。在CAR-T细胞制备完成后，一般情况下临床医生将通知患者入院准备清淋，通常在CAR-T回输前5-3天进行清淋预处理，为患者回输前预留3天左右的休息时间。清淋预处理前，临床医生也会对患者进行相应的检查，综合考虑患者健康状况、血细胞计数、既往药物暴露情况和潜在并发症风险等因素，为患者制定个性化剂量和药物选择的清淋预处理方案，其中最常见的清淋预处理方案包括环磷酰胺、氟达拉滨和苯达莫司汀等。清淋预处理治疗结束后，患者可能会出现恶心呕吐、血细胞减少、神经毒性反应等不良反应，应密切关注并及时对症处理。

CAR-T细胞回输

患者完成以上治疗流程后，即进入CAR-T细胞回输治疗阶段。多项国际和国内指南指出，冻存的CAR-T细胞由相关医护人员解冻复苏并通过静脉通道快速给药，在输注前、输注期间和输注后评估并记录生命体征。给药期间应采用无菌非接触技术，将小瓶中的细胞抽入注射器中，缓慢给药；CAR-T输液袋通过非过滤输液器输注。

CAR-T细胞回输前，临床医生需对患者进行生命体征、ECOG评分评估，以及开展相关实验室检查从而排除潜在的并发症风险。活动性感染、肝功能等器官功能异常和需要升压药治疗的低血压是CAR-T细胞回输的禁忌症，需要延迟CAR-T细胞回输直到症状被完全治疗或控制。在回输CAR-T前使用对乙酰氨基酚衍生物和抗组胺药物，以尽可能降低患者的输液反应风险。

患者在接受生命体征监测的情况下进行CAR-T细胞回输。回输过程中，临床医护人员应密切关注不良反应的发生并及时进行处理。不同的CAR-T细胞产品的回输剂量也不甚相同，其中阿基仑赛的回输目标剂量为2.0×10⁶个/kg，瑞基奥仑赛的回输剂量为1.0×10⁸个，其他剂量根据临床试验方案确定。

CAR-T细胞回输结束后，临床医护人员将对患者的生命体征进行监测，并密切监测CAR-T相关不良反应的发生。最常见的CAR-T毒性反应为细胞因子释放综合征（CRS）和免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），通常发生在CAR-T细胞回输后14天内或28天内。因此，多项指南推荐患者在回输14天内住院治疗，监测CAR-T细胞扩增情况及细胞因子水平；出院后回输28天内，患者最好由接受过CAR-T细胞相关不良反应培训的家属或护理人员全程陪护，及时发现问题并随时就诊。

此外，在CAR-T回输后前6个月，每个月均对患者进行有效性随访；在回输半年后，更改为每3个月对患者进行一次随访；在回输3年后更改为每年进行一次随访。

CAR-T细胞联合治疗

CAR-T细胞联合治疗指将CAR-T细胞疗法联合其他治疗方案应用于患者，可在CAR-T治疗前或治疗后开展，即“CAR+X”治疗模式。本中心提出并应用“CAR+X”策略，基于CAR-T相关伴随诊断，优化血液肿瘤患者的个体CAR-T细胞治疗方案。通过与包括BTK抑制剂（伊布替尼，奥布替尼等）、利妥昔单抗（美罗华）、来那度胺、PD-1单抗、移植、放疗、表观遗传学小分子药物等多种治疗方案联合，从CAR-T产品自身特征或肿瘤细胞的角度促进CAR-T细胞高效持续的肿瘤杀伤作用以及降低毒性反应的发生率，进而展现更佳的疗效和安全性。

淋巴瘤和B细胞白血病患者可选择BTK抑制剂伊布替尼进行CAR-T联合。它不仅是T细胞的“兴奋剂”，还是免疫微环境的“清道夫”，和CAR-T细胞发挥协同抗瘤作用。同时，也可选择PD-1单抗作为联合治疗药物，它能拮抗肿瘤细胞的PD-L1与CAR-T细胞表面的PD-1结合过程，促进CAR-T细胞对肿瘤的杀伤作用，还可以促进患者体内CAR-T细胞的扩增。此外，常见联合药物还有小分子药物来那度胺，它改善CAR-T细胞和肿瘤细胞之间的免疫突触形成，增强CAR-T对肿瘤细胞的识别和杀伤；在特殊的CAR-T细胞中，CAR上添加的“开关”能在与来那度胺结合后降解CAR，有效抑制CAR-T细胞活性，阻断CAR-T细胞过度激活的炎症风暴。

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