近日，美国食品药品监督管理局（FDA）向六款已上市的CAR-T疗法发送安全标签变更函，要求其添加T细胞癌症风险的黑框警告。“黑框警告”是FDA对药品发出的最严重警告。
CAR-T的全称是嵌合抗原受体T细胞（Chimeric Antigen Receptor T-cell），目前上市的疗法均为自体CAR-T疗法，通常操作是：从患者身上取出T细胞，通过基因工程将其改造为可以识别并杀死相应肿瘤细胞的CAR-T细胞，经过扩增生产后，将其通过静脉输液的方式重新输回患者体内。过去十多年，CAR-T疗法使骨髓移植不再是血液瘤患者唯一的希望。
FDA在安全标签变更函中称，使用靶向BCMA和CD19的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法后，存在引发T细胞癌症的严重风险，比如住院和死亡。
涉及的六款产品分别为：百时美施贵宝（BMY.US）开发的Breyanzi，诺华（NVS.US）开发的Kymriah，吉利德科学（GILD.US）旗下Kite Pharma开发的Tecartus和Yescarta，这四款产品靶向CD19；传奇生物（LEGN.US）和强生公司（JNJ.US）开发的Carvykti，百时美施贵宝开发的Abecma，这两款产品靶向BCMA。这些产品被单独批准用于治疗多发性骨髓瘤、大B细胞淋巴瘤和其他血液系统癌症。
一个富有戏剧性的小插曲是，FDA在1月19日发给吉利德Tecartus的信函措辞与其他五封略有不同，称T细胞癌症“可能发生”。但FDA在1月24日清晨从网站上撤回了该信函，又于1月25日重新发送了信函，更改后的措辞与其他五封一致。
企业否认存在因果关系
2023年11月28日，FDA首次宣布调查前述六款产品的T细胞癌症风险，公告称收到了接受靶向BCMA和CD19的转基因自体CAR-T细胞免疫疗法的患者出现T细胞癌症的报告，其中包括住院和死亡病例，这些报告来自临床试验和上市后不良事件库。FDA当时称，这些产品的总体益处超过其潜在风险，正在调查这些产品的T细胞癌症风险，并评估监管的必要性。
随后，相关企业纷纷回应。吉利德和诺华均发布公告表示，在所有使用公司CAR-T产品的患者中，均未发现CAR-T产品与T细胞癌症之间存在因果关系。百时美施贵宝表示，在使用其CAR-T产品的患者中，没有一例出现T细胞癌症。传奇生物表示，即使没有进行CAR-T细胞治疗，多发性骨髓瘤患者也可能发生T细胞恶性肿瘤。其他与骨髓瘤相关的治疗也与继发性癌症的风险增加有关。
2023年12月，强生和传奇生物更新了Carvykti的安全标签，添加了黑框警告：“在接受Carvykti治疗后，患者发生了包括骨髓增生异常综合症和急性髓系白血病在内的继发性恶性血液肿瘤。”此次，FDA又要求其增加“发生了T细胞癌症”的黑框警告。
澎湃科技就黑框警告是否影响Carvykti销量等问题向传奇生物进行邮件咨询，截至发稿，未获回复。
据生物医药行业媒体Endpoints News报道，吉利德称正在审查FDA要求的标签变更，该公司发言人在一份声明中说：“现在讨论标签信息还为时过早，因为30天之后才会有最终的标签更新结果。”FDA在通知信中提出，所有被通知的药企都可以选择满足FDA的调整要求，或者提出异议并详细说明分歧原因。但无论如何都必须在30天内递交回应，否则可能面临罚款、强制更改标签等处罚。
诺华在给Endpoints的一份声明中表示将更新标签，但该公司表示，自2017年8月Kymriah在美国获批以来，全球已有超过10000名患者接受了Kymriah治疗，该公司迄今为止还没有找到足够的证据来支持Kymriah与继发性T细胞癌症之间的因果关系。
另据生物医药行业媒体Fierce Phama报道，百时美施贵宝的发言人表示，该公司正在“评估Abecma和 Breyanzi标签的下一步”。
在此次发出的六封安全标签变更函中，FDA并没有表明T细胞癌症与靶向BCMA和CD19的转基因CAR-T细胞免疫疗法之间有因果关系。但FDA认为，T细胞癌症风险适用于所有靶向BCMA和CD19的转基因CAR-T细胞免疫疗法。
据智慧芽情报库数据，目前全球共有253款CAR-T疗法处于临床及临床后阶段，其中100款产品靶点包含CD19或BCMA，占比40%。中国有四款CAR-T细胞免疫疗法上市，分别为：复星凯特的阿基仑赛注射液、药明巨诺的瑞基奥仑赛注射液、合源生物的纳基奥仑赛注射液，这三款产品靶向CD19；驯鹿生物的伊基奥仑赛注射液，靶向BCMA。
FDA官员撰文详解T细胞癌症病例
FDA公布调查CAR-T疗法的T细胞癌症风险的消息后，多位科学家发声。当地时间1月9日，CAR-T先驱、美国宾夕法尼亚大学（The University of Pennsylvania）佩雷尔曼医学院细胞免疫治疗中心和病理学与检验医学系布鲁斯·莱文（Bruce L. Levine）和卡尔·琼（Carl H. June）等十多位专家在《自然-医学》（Nature Medicine）发表题为《CAR-T 细胞治疗后继发性恶性肿瘤报告后的未解答问题》的评论文章，指出到目前为止，估计有34400名患者接受了CAR-T疗法，观察到的T细胞癌症的发生率远低于其他一些疗法。
“CAR-T治疗后，逆转录病毒或慢病毒插入导致遗传毒性风险的真实性质和频率尚不清楚，值得彻底调查和公开。”莱文等人在文章中建议，具有细胞治疗专业知识的中心应继续向患者提供CAR-T产品，所有使用CAR-T疗法的人都应参与安全性研究来支持FDA的长期随访建议，并及时报告出现的恶性肿瘤。
当地时间1月24日，宾夕法尼亚大学的科学家在《自然-医学》发表了一份简报，他们分析了在宾夕法尼亚大学接受CAR-T治疗的449名患者，只发现了1例T细胞癌症。
同日，FDA生物制品评价与研究中心（CBER）主任Peter Marks和高级官员Nicole Verdun在《新英格兰医学杂志》（NEJM）发文详细介绍了接受CAR-T细胞疗法后出现T细胞癌症的病例。
其称，截至2023年12月31日，FDA已发现22例接受CAR-T治疗后产生的T细胞癌症病例。此类癌症包括T细胞淋巴瘤、T细胞大颗粒淋巴细胞增多症、外周T细胞淋巴瘤和皮肤T细胞淋巴瘤。在目前有充分数据可查的14个病例中，癌症都是在接受CAR -T治疗后2年内发生的，其中约一半在接受治疗后一年内发生。所报告病例涉及现有六种CAR-T制品中的五种，但由于病例数量较少，且产品使用情况各异，因此无法断定上述癌症与任何产品的关联程度。其中一些病例仍在调查中。
值得注意的是，两位FDA官员指出，在已进行基因测序的三个病例中，恶性克隆已检测出CAR转基因，这表明CAR-T产品很可能参与了T细胞癌症的发生。
T细胞癌症的出现被认为与病毒转导有关。两位FDA官员称，目前获批的全部CAR-T产品所使用的T细胞在制备过程中均通过病毒转导方式转移基因构建体。目前这一代逆转录病毒载体仍存在通过基因组整合或其他机制导致癌症的可能性。例如，慢病毒载体会将自身基因组插入整合到宿主细胞基因组中，如果其插入位点在与癌症相关的DNA序列附近时，就可能导致癌症。
两位FDA官员在文章中写道，六种获批CAR-T产品在美国的使用量已超过27000剂，即使假设目前报告的所有病例均与治疗相关，接受CAR-T疗法人群中T细胞癌症的总发病率似乎也很低。但由于依赖上市后报告，此类病例数量可能被低估了。
他们表示，由于CAR-T产品最近才被广泛应用于临床治疗，尚不清楚患者在接受治疗后多久仍面临这些不良事件风险，因此，负责实施CAR-T细胞疗法的临床医生有必要报告所有新发癌症，接受CAR-T治疗的患者和临床试验参与者应终生接受针对新发癌症的监测。
两位FDA官员认为，采用新策略将CAR构建体靶向插入特定位点可能有助于降低因CAR构建体整合入基因组内致癌位点而引发癌症的风险。此外，全面的肿瘤检测战略可提供有关这些癌症风险和性质的信息，并帮助科学界和产业界进一步了解其机制。
参考资料：
1.https://endpts.com/following-car-t-safety-label-changes-fda-officials-share-new-details-about-secondary-cancer-cases/
2.https://endpts.com/fda-updates-gileads-label-for-car-t-tecartus-with-new-boxed-warning-for-secondary-cancer/
3.https://endpts.com/car-t-makers-asked-by-fda-to-add-boxed-warnings-of-secondary-cancer/
4.https://endpts.com/car-t-makers-asked-by-fda-to-add-boxed-warnings-of-secondary-cancer/
5.https://www.fiercepharma.com/pharma/fda-wants-classwide-boxed-warning-all-commercial-car-t-therapies-amid-secondary-cancer
6.https://www.nature.com/articles/s41591-024-02826-w
7.https://www.nature.com/articles/s41591-023-02767-w
8.https://mp.weixin.qq.com/s/pUh4BsvEkk2cn51UcpzyMw
