19世纪80年代，一位美国博士的发现开创了过继性细胞免疫治疗的先河。而嵌合型抗原受体T细胞免疫疗法（CAR-T）属于该治疗方法的一种，该治疗方法将在体外制备的表达嵌合抗原受体的T细胞再输回患者体内，再利用抗原抗体的特异性以及T细胞的细胞毒性发挥作用。2017年，首款CAR-T细胞疗法药物获批，也标志着该治疗方法的可行性。目前，这种治疗方法引起众多医生学者的广泛研究，基于此，本期专家讲座邀请到了华中科技大学同济医学院附属协和医院的梅恒教授进行CAR-T疗法研究进展的分享。
对于急性淋巴细胞白血病患者，CAR-T细胞疗法的共刺激域以4-IBB为主，主要靶点为CD19，对于这部分患者，其完全缓解率（CR）很高，可达70%-90%，但是在治疗过程中，其不良反应很多，主要为细胞因子释放综合征（CRS）以及免疫效应细胞相关神经毒性综合征（ICANS），且在治疗后存在复发风险。因此，对于这部分患者的应用在临床中应当谨慎。
对于淋巴瘤患者，CAR-T疗法的总体缓解率（ORR）有待进一步提高，在这部分患者中，重度CRS的发生率较低，不过在神经毒性方面，仍需尽量控制。同时，我们认为，对于淋巴瘤患者仍需提高CR率。
CAR-T在多发性骨髓瘤患者中，靶点以BCMA为主，总体有效率较高，但复发率同样较高。接近60%的患者在治疗半年左右会出现复发。
在这部分患者中，CAR-T疗法的主要靶点为Le Y、CD33、CD19、NKG2D、CD123、FLT3等，但是我们认为，对于这部分患者的治疗仍需要发掘新靶点，进一步提高有效率。
目前，在实体瘤领域，多种治疗方法均在探索，如HER2、MSLN等。但是，对于实体瘤患者而言，其靶点并不好找，并且在治疗过程中，脱靶效应相关临床毒性较大。
CAR-T治疗作为一种免疫治疗方法，在杀伤肿瘤细胞时，会释放大量的细胞因子，进而引起全身免疫风暴，即CRS。其作为CAR-T治疗最常见的不良反应，主要表现为高热寒战、低血压、心脏输出功能下降等。除此以外，在治疗过程中，患者还可能出现神经毒性作用。目前，其出现神经毒性作用的机制尚不明确，部分研究表明，可能与内皮损伤以及炎性细胞因子有关。对于这部分不良反应的研究正在进行，目前已有研究发现，与CRS以及神经毒性相关的生物标志物，通过标志物来预测这些毒性反应。
除上述两个常见不良反应以外，CAR-T治疗还存在一定的脱靶效应，目前认为，脱靶效应可能与抗原有关，未来研究的主要方向为增强识别结合的特异性、降低亲和力同时提高杀伤特异性。
CAR-T细胞疗法可被用于寻常型天疱疹、重症肌无力、类风湿性关节炎等，通过重新编程患者T细胞，使其攻击和清除自身免疫系统错误识别的T细胞以及B细胞，从而减轻疾病症状。
纤维化是广泛疾病的基础，特征是成纤维细胞的激活和增殖以及细胞外基质积聚。目前研究发现，可以通过CAR-T细胞靶向成纤维细胞激活蛋白（FAP）进而减少心脏纤维化恢复功能，此概念验证对心脏纤维化治疗有重要意义，也可适用于其他纤维化。
CAR-T细胞疗法正在成为一种治疗许多代谢紊乱疾病的潜在方法，包括那些具有潜在的自身免疫发病机制的代谢紊乱，以及那些由于特定细胞类型的过度活动而可能被细胞毒性T细胞靶向和耗竭的代谢紊乱。在Ⅰ型糖尿病中，CAR-T可以通过以下途径发挥作用：
1、CAR-T细胞可以通过靶向胰岛素多肽-MHCⅡ类复合体来清除胰岛素自身抗原提呈细胞（APC），并通过使用仿生的五模块嵌合体抗原受体（SMCAR）来靶向负责β细胞破坏的致病CD4+T细胞。
2、CAR Tregs可以靶向胰腺，以局部抑制免疫系统并预防Ⅰ型糖尿病。
2、在先天性高胰岛素血症中，抗β细胞的CAR-T细胞可以被用来耗尽产生胰岛素的细胞。
传染病仍然是全世界发病率和死亡率高的重要原因，尽管药物开发取得了进展，但微生物耐药性的发生仍是一个重大的问题。CAR能够使T细胞对抗原的识别独立于MHC，并可针对抗原的保守和基本表位进行专门设计，从而使T细胞能够克服病原体逃逸机制。
在ITP患者中，GP1bα阳性患者对激素无效，因而可尝试CAART治疗方法，这种治疗方法是将T细胞进行改造以后，再输入体内，并让B细胞来攻击它。在治疗过程中虽然牺牲了T细胞，但是也将体内的B细胞清除了。
CAR-T疗法正在不断迅速发展并改善患者的预后以及生活质量，不过其仍然存在许多有待解决的问题，如较高的成本、相关的不良反应等。因此仍需进一步的探索，以扩大其适用范围，惠及更多患者。
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